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前沿 | 抑制線粒體修復,有望帶來癌癥創新療法
合肥博美生物科技有限責任公司 / 2017-05-08

線粒體像是細胞中的“發電站”,通過呼吸作用為各種細胞活動提供能源。它們有自己的DNA,這些DNA編碼對線粒體功能非常重要的蛋白。在產生能源的過程中,線粒體不可避免地產生大量能夠損傷DNA的活性氧自由基 (reactive oxygen radicals)。而線粒體DNA因為位于線粒體內,離產生活性氧自由基的電子傳遞鏈(electron transfer chain, ETC) 復合體非常近,因此它們受到損傷的風險非常高。那么細胞是如何修復線粒體DNA上的損傷,保證線粒體以及細胞功能正常的呢?

 

▲細胞的“發電站”線粒體的內部結構(圖片來源:維基百科)

日前,英國謝菲爾德大學(University of Sheffield) 的研究人員發現酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1 (tyrosyl DNA phosphodiesterase 1, TDP1) 在修復線粒體DNA損傷過程中起到重要作用。這一發現有可能幫助開發治療癌癥和神經退行性疾病的創新療法。

TDP1修復細胞核內DNA損傷的功能已經得到了研究證實,但是它在線粒體內DNA損傷的修復過程中起什么作用并不明確。為此,在這項發表在《Science Advances》的研究中,研究人員敲除了細胞中的TDP1來研究它在線粒體中的作用。他們發現,丟失TDP1功能的DT40細胞系中自由基的水平是正常DT40的八倍。而且當這些細胞接受過氧化氫 (H2O2) 刺激時,細胞中DNA單鏈斷裂 (single-strand breaks) 的數目是正常細胞的兩倍。這意味著TDP1對控制線粒體中因自由基造成的DNA損傷起著重要的作用。

 

▲在修復線粒體DNA損傷過程中起到重要作用的酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1 (TDP1)(圖片來源:Wikipedia)

進一步研究發現,TDP1在線粒體中不但行使與細胞核中類似的修復DNA 3-末端各種氧化損傷的作用,而且還可以修復由于拓撲異構酶1 (topoisomerase 1,TOP1) 無法從DNA鏈上解離而導致的DNA鏈斷裂。在線粒體DNA中,這種由TOP1引起的DNA斷裂會嚴重影響DNA轉錄的進行,從而導致維持線粒體功能的重要蛋白水平降低,引發更多自由基產生的惡性循環。

文章的資深作者,謝菲爾德大學分子生物學和生物技術系教授Sherif El-Khamisy博士認為,這項研究結果可能幫助研發通過提高線粒體DNA的修復能力來治療線粒體疾病的創新療法。因為維持大腦正常功能需要大量能量,線粒體DNA修復機制受損會導致一系列神經系統疾病。而且,TDP1抑制劑可以用來有選擇性地抑制腫瘤細胞中的線粒體DNA的修復。

“腫瘤細胞分裂非常迅速,這意味著它們需要很多能量,因此需要非常健康的線粒體,”El-Khamisy教授說:“如果我們能夠通過抑制或減緩線粒體的DNA修復機制,來有選擇性地損傷腫瘤細胞中的線粒體,這將是一種很有希望的創新療法。

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